Учёные из Университета Южной Калифорнии сообщают об открытии механизма хронометража в клетках печени, который поддерживает ключевые функции органа, и нарушение работы которого приводит к болезням.
Эта двойственная функция протеина ядерных рецепторов HNF4A способна объяснить возникновение таких болезней, как диабет и рак. Также она объясняет, почему эти болезни более распространены среди людей с нарушенным режимом сна, например, среди работающих в ночную смену людей.
Суточный биоритм (циркадный ритм) подчиняется внутренним клеточным часам, которые позволяют организму адаптироваться к смене дня и ночи. Нарушение этого цикла способно привести к проблемам со здоровьем, и учёные исследуют поведение клеток с целью выяснить, как «остановленные часы» могут привести к болезни.
«Эпидемиологические исследования постоянно открывают всё больше связей между современным образом жизни и нашими внутренними биологическими часами. Когда они — образ жизни и внутренние часы — приходят в столкновение, это приводит к болезням, таким как ожирение и рак груди, — говорит Стив Кей, профессор неврологии, биологии и биоинжиниринга. — Это исследование выходит за пределы эпидемиологии, изучая механизмы нарушения циркадного ритма как фактора риска для некоторых заболеваний».
Учёные сосредоточились на протеине HNF4A — считается, что он участвует в эмбриональном развитии печени, почек и кишечника. Были исследованы клетки печени и толстой кишки мышей и людей, при этом неожиданно выяснилось, что HNF4A тесно вовлечён в работу биологических часов этих органов. Оказывается, протеин HNF4A подавляет работу CLOCK и BMAL1 — ключевых молекулярных «шестерёнок», управляющих циркадными ритмами у млекопитающих.
В ядрах клеток ядерные рецепторы получают химические сигналы от клетки и работают совместно с другими протеинами, запуская особые гены, регулирующие развитие клетки, её гомеостаз и метаболизм. Рецепторы работают как перекрёсток клеточной активности, объединяя информацию, необходимую для нормальной работы клетки. Ядерные рецепторы являются потенциальными целями лекарств для борьбы с различными заболеваниями, включая репродуктивные нарушения, воспаления, рак, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и ожирение. Учёные впервые обнаружили, что циркадные часы регулируют повседневные циклы работы протеина HNF4A в качестве ядерного рецептора.
«Внутри клетки шестерёнки механизма универсальны, но стрелки часов специфичны для каждого органа, поэтому механизм каждой клетки выполняет свою работу по разному, — объясняет Стив Кей. — Поэтому для печени мы искали специфичные для неё протеины, и обнаружили, что HNF4A связан с циркадными часами, управляется ими и синхронизируется с ними, и, в свою очередь, регулирует эти часы».
Менг Ку, исследователь в Центре Михельсона и ведущий автор данной работы, говорит: «Известно, что мутации гена HNF4A приводят к редкой наследственной форме диабета, известной как MODY1, и нарушение его экспрессии тесно связано с раком печени, механизмы которых мы пока не понимаем полностью. Наше открытие предполагает, что нарушение работы этих часов показывает связь между управлением циркадными ритмами и болезнью».
Стив Кей добавляет: «Это исследование поможет нам понять, как нарушение нашего давно устоявшегося циркадного образа жизни приводит к болезни. Люди не были эволюционно подготовлены к ночным рабочим сменам, ночному освещению и межконтинентальным путешествиям. Современный образ жизни бросает вызов нашей системе циркадных ритмов, представляя угрозу нашему здоровью».