Протеин BH3 можно представить как палец, нажимающий кнопку клетки, которая выключает функцию выживания. Проблема в том, что большинство раковых клеток нашли способ удалить этот «палец» — обычно, нарушив действие гена p53, который запускает протеин BH3 в работу. Тогда можно считать такой кнопкой протеин Bcl-2. Когда рак ломает ген p53, «палец» BH3 теряет способность двигаться, и «кнопка» Bcl-2 остаётся включенной. Несмотря на тысячи опубликованных исследований, учёные пока не могут защитить действие гена p53. Но протеин BH3 — другой случай. Существуют лекарства, которые имитируют действие BH3, под общим названием «миметики BH3». Например, «Венетоклакс», одобренный Федеральным агентством по контролю за лекарствами США как препарат против рака крови CLL типа, и есть надежда, что он поможет в борьбе с подобным раком крови ALL.
Подпись к изображению: Меланома под микроскопом
В лаборатории миметики BH3 показали успешное действие против опасной формы рака кожи, меланомы. Но, в отличие от рака крови, у меланомы есть скрытый способ обхода BH3.
Недавно Центр по борьбе с раком Университета Колорадо опубликовал в журнале Cell Death and Disease исследование, которое показало, как меланома обходит миметики BH3, и предлагает стратегию блокировки этого процесса.
Проблема в том, что сам протеин Bcl-2 не единственный переключатель, который, находясь в положении «включено», сохраняет жизнь раковых клеток. Существует семейство протеинов BCL-2, и даже если сам Bcl-2 выключен, клетки меланомы могут с равной эффективностью получить сигналы на выживание от другого члена семейства BCL-2, протеина MCL-1. В данном исследовании рассматривался вопрос: что произойдёт, если оба эти переключателя будут «выключены» одновременно.
Когда исследователи применили близкого родственника «Венетоклакса» — «Навитоклакс», совместно с проходящим испытания препаратом A-1210477, для выключения протеина MCL-1 — клетки меланомы погибали. Сочетание «Навитоклакса» и A-1210477 не только убивало клетки меланомы вне зависимости от типа мутации и от того, проходил ли пациент лечение ранее, но также уничтожало клетки — инициаторы меланомы (стволовые клетки рака), которые часто переживают лечение и вызывают рецидив болезни.
«В раковых клетках присутствует смесь протеинов, как содействующих, так и препятствующих их развитию. В зависимости от преобладания того или иного типа, клетки продолжают жить или умирают. Используя «Навитоклакса» и A-1210477 для подавления Bcl-2 и MCL-1, мы удаляем противодействующие гибели протеины, и раковые клетки погибают», — рассказывает автор исследования, доктор Набанита Мухерджи.
В дополнение к Bcl-2 и MCL-1, в этом процессе участвовал и третий «генетический» игрок семейства BCL-2. При раке груди протеин вырабатывает протеины, способствующие гибели клеток. Но это исследование показывает, что при меланоме DRP-1 имеет противоположный эффект, вырабатывая противодействующие гибели протеины. Сочетание «Навитоклакса» и A-1210477 действовало против DRP-1. К тому же, когда учёные с помощью технологии CRISPR/Cas9 полностью заглушили DRP-1, клетки меланомы уничтожались ещё более эффективно.
«Ранее об этом открытии не сообщалось, и наши результаты показывают, что при терапии меланомы подавление DRP-1 будет действовать совместно с миметиками BH3», — говорит Мухерджи.
«Хотя лечение меланомы стало более эффективным, всё же нужны альтернативные методы, особенно для пациентов, которые не поддаются лечению имеющимися средствами или заболевают вторично. Наши исследования показывают, что концепция нацеливания сразу на все семейство BCL-2 для таких пациентов заслуживает дальнейшего изучения».