Миниатюрный размер клапана аорты скрывает его важную роль в доставке обогащённой кислородом крови из сердца в аорту, крупнейший в теле сосуд, откуда кровь расходится ко всем органам тела. Но всё же десятилетиями учёные больше концентрировались не на повреждениях клапанов, а на атеросклерозе — постепенном отвердении кровеносных сосудов.
Подпись к изображению: Профессор инженерной биомедицины Кристин Мастерс в лаборатории. Группа Мастерс сумела распознать раннюю стадию аортального стеноза — опасного сужения аортального клапана, сокращающего поток крови и ослабляющего сердце
Благодаря, в частности, опытам на свиньях, проводимым в Университете Висконсин-Мэдисон, учёные продвигаются в понимании истоков кальцинированного аортального стеноза (КАС).
«Долгое время считалось, что КАС — это аналог атеросклероза сосудов для клапанов сердца, — говорит Кристин Мастерс, профессор биомедицины в Университете Висконсин-Мэдисон. — Теперь мы знаем, что клетки клапанов сильно отличаются от клеток гладкой мускулатуры в кровеносных сосудах. Это объясняет, почему лечение атеросклероза — например, препаратами статинами — не даёт результатов в случае КАС, и почему поиск лекарств придётся вести с самого начала».
Группа ученых под руководством Мастерс сумела преодолеть давно известный барьер на этом пути, проведя исследование, результаты которого опубликованы 25 декабря 2017 года в Proceedings of the National Academy of Sciences. Исследователи впервые сумели распутать сочетание начальных событий, способных привести к стенозу — сужению аортального клапана, приводящему к сокращению кровотока и ослаблению сердца.
Единственное известное на сегодня лечение стеноза — замена клапана, а это обычно рискованная и дорогостоящая операция на открытом сердце.
«Наш работа проясняет разницу между атеросклерозом и КАС, особенно для тех случаев сужения, на которые можно воздействовать лекарствами», — говорит Мастерс. — Достигнув понимания процесса развития заболевания с самой ранней стадии, мы сможем остановить КАС в самом начале и избежать замены сердечного клапана».
Так как сердце мыши и других мелких животных сильно отличается от человеческого, исследования КАС сдерживало отсутствие подходящих объектов для опытов. Поэтому свиньи — особенно выведенные с намеренно высоким содержанием жировых молекул в артериях — были важной отправной точкой для этого исследования.
Их клапаны дали моментальный снимок КАС в начальной стадии, что трудно получить у человека. Оказалось, что КАС обычно начинается с накопления в ткани клапанов молекул специфичных сахаров — гликозаминогликанов (ГЗГ). Но чтобы разобраться, как именно ткань клапанов реагирует на повышение уровня ГЗГ, учёным требовались значительные объёмы ткани, которые теперь можно взять у свиней.
Это навело учёных на мысль создать опытную платформу, имитирующую в лабораторной ванночке признаки начальной стадии КАС у свиней. Главным в этой платформе была способность выращивать клетки сердечного клапана в естественном, здоровом виде, тогда как в прошлом исследовались мёртвые клетки.
Когда исследователи изменили только количество ГЗГ, воздействующего на эти естественные клетки, оставив неизменными другие условия, они получили неожиданные результаты, противоречащие сделанным ранее предположениям.
«Мы ожидали, что ГЗГ будут играть главную роль в развитии болезни, но чем больше мы вносили ГЗГ, тем меньше признаков воспаления обнаруживали клетки, тем лучше они выглядели, – рассказывает Мастерс. – Тщательно изучив эти результаты, мы заметили два отчётливых эффекта: ГЗГ прямо увеличивали количество вещества, необходимого для роста новых кровеносных сосудов, а также захватывало молекулы липопротеина (ЛПТ).»
Ни один их этих двух эффектов не причинял прямого ущерба клеткам клапана, но захват ЛПТ способствовал реакции кислорода с молекулами ЛПТ, а накопление оксидированного ЛПТ, как оказалось, сдерживало даже многоступенчатый процесс повреждения клеток. Этот длительный процесс может объяснить, почему 25 процентов населения старше 65 лет имеют КАС с частично блокированными клапанами, но только у 1 процента развивается стеноз, из-за неспособности клапана открываться и закрываться должным образом. Тот факт, что естественные клетки клапана не могут оксидировать ЛПТ самостоятельно, а клетки сосудов – могут, также подчеркивает ключевое отличие КАС от атеросклероза. Исследование имеет важные последствия для создания новых лекарств, способных предотвратить развитие КАС из начальной стадии в стеноз, уменьшив способность гликозаминогликанов (ГЗГ) связывать липопротеины (ЛПТ).
«Наше исследование показало, что кальцинированный аортальный стеноз (КАС) является многоступенчатым процессом, и здоровые клетки клапанов реагируют на ЛПТ не так, как клетки кровеносных сосудов, – говорит Мастерс. – Возможность изучать начальные стадии КАС in vitro (в лабораторной ванночке) открывает несколько перспективных направлений для создания лекарств, отличных от используемых при атеросклерозе».